原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）又称肝内梗阻性胆汁性肝硬化，是由于肝内小胆管慢性进行性炎症性破坏，伴汇管区炎症及肝内胆汁淤积，导致纤维化及肝硬化。本病多发生于中年妇女，病因不明。其主要临床表现为慢性梗阻性黄疸和肝脾肿大；晚期可出现肝功能衰竭和门静脉高压征象。在病程早期即出现抗线粒体抗体（AMA）是本病的特点。PBC常与其他自身免疫性疾病同时存在。
原发性胆汁性肝硬化的病因是什么？
本病的病因至今仍未阐明，可能与以下因素有关：
1．遗传因素 流行病学调查显示，PBC有家族史及家庭聚集现象。患者中HLA-DR8阳性率显著高于正常人群，表明个体对PBC的遗传易感性。
2．免疫因素
（1）自身免疫反应 目前认为，PBC的发病是机体对肝内小胆管的自身免疫反应。患者血清中免疫球蛋白增高，尤以IgM增高为著，且可检出多种自身抗体，其中以AMA阳性为本病的特征之一。此外，本病常与其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、干燥综合征、硬皮病等同时存在，也提示与自身免疫有关。
（2）移植物抗宿主反应 有人认为，母体与胎儿抗原结构不完全符合的淋巴细胞通过胎盘进入胎儿体内，由于胎儿未成熟的免疫监视机制不能对其识别，以致母体淋巴细胞持续存在，并作为免疫活性细胞对胎儿组织抗原发生免疫攻击，导致移植物抗宿主反应（GVHR）。可能由于母体淋巴细胞在女性婴儿体内较在男性婴儿体内更易于逃逸免疫识别，因此PBC在女性较多发生。PBC与慢性GVH病在免疫学、肝脏组织学及临床上的表现相似，提示二者可能有共同的病因。
3．药物反应
某些药物，如氯丙嗪、甲基睾丸酮、口服避孕药等，可引起肝内胆汁淤滞，通常在停药后消失。但少部分患者淤胆经久不愈，可导致慢性肝内梗阻性黄疸，甚至胆汁性肝硬化。其临床与病理改变与PBC相似。这部分患者的PBC可能由药物诱发。
4．感染因素
（1）病毒感染 少数病毒性肝炎的黄疸型患者可发生淤胆性肝炎。因而曾认为，肝炎病毒感染可能是PBC的病因。但二者之间的关系并未得到证实。
（2）真菌感染 有人发现，PBC患者的血清AMA可以识别酵母菌的线粒体成分，因而推测真菌感染后产生的抗体与人线粒体内膜发生交叉反应有可能是PBC的病因之一。但AMA在胆管上皮及肝细胞损伤中所起的作用尚不能肯定。
（3）细菌感染 有人发现，某些细菌（如分枝杆菌、大肠杆菌等）表面表达的特异成分，如分枝杆菌的65～70KD和55KD多肽，能与PBC患者的血清发生反应，因而推测AMA可能来源于某些细菌感染后的交叉反应。
原发性胆汁性肝硬化发病机制如何？
本病的发病机制尚不清楚。目前认为自身免疫反应可能是PBC的主要发病机制。由于患者对PBC的遗传易感性，在环境因素（如感染、药物等）的作用下，易于诱发自身免疫反应。
1． 体液免疫
（1）自身抗体 AMA是PBC患者最具诊断价值的自身抗体，存在于83 %～99 % 的PBC患者血清中。线粒体抗原至少有M1～M9 9种。PBC患者血清中的AMA主要针对的抗原是线粒体内膜成分M2。M2抗原由多个抗原决定簇组成，其中丙酮酸脱氢酶复合体E2组分（PDC-E2）、支链酮酸脱氢酶复合体（BCKD-E2）、2-氧基戊二酸盐脱氢酶复合体（OGDC-E2）等均能与AMA发生反应。现已证实，PBC患者的血清可针对5种线粒体自身抗原发生特异反应，这些抗原均为2-氧酸脱氢多酶复合物（2-OXDC）的亚单位，其中以PDC-E2最为重要。有报道，已在PBC患者的胆管上皮细胞表面发现有线粒体M2抗原PDC-E2的表达，且有免疫球蛋白附着，这为以ADCC方式攻击胆管上皮提供了可能性。
近年来，又发现了第二套针对核抗原的相对PBC特异性的自身抗体。这些抗体所针对的抗原包括着丝点蛋白、核孔复合体蛋白、核小点蛋白以及最近鉴定的自身抗原SOX13，但仍以抗M2抗体具有更高的PBC特异性。在PBC伴有干燥综合征患者的唾液腺上皮细胞胞浆内，也发现有PDC-E2的异常表达，但在正常唾液腺或与PBC无关的干燥综合征患者的唾液腺上皮细胞胞浆内则不存在此现象，提示PBC和合并存在的干燥综合征可能源于同一发病机制。
（2）补体 胆管上皮细胞表面自身抗原与特异性抗体的结合可以固定并活化补体，引起局部炎症及胆管上皮的损伤。
（3）免疫复合物 在60 %～90 % PBC患者血清中可测到循环免疫复合物，其抗原来自胆管上皮细胞。循环免疫复合物在肝脏的沉积，可引起炎症反应和慢性肉芽肿形成。此外，PBC患者的肝外表现（如关节炎等）也可能与免疫复合物的沉积有关。有实验证明，PBC患者血清中有部分免疫复合物是抗PDC-E2与其抗独特型抗体的复合物。抗独特型抗体可调节抗PDC-E2的水平。
2．细胞免疫
（1）胆管上皮的MHC分子及细胞粘附分子的异常表达 在正常情况下，胆管上皮细胞不表达MHC-Ⅱ类分子，仅表达少量MHC-I类分子。实验研究发现，PBC患者的胆管上皮细胞MHC-I类分子的表达增加，且有MHC-Ⅱ类分子的异常表达，从而使胆管上皮细胞可将自身抗原呈递给CD4＋ T细胞。激活的CD4＋ T细胞可通过释放多种细胞因子，造成局部以单个核细胞浸润为主的炎症反应而损伤胆管上皮细胞。已发现PBC患者胆管上皮有粘附分子ICAM-1 / CD54的表达。近年来的实验研究发现，炎性胆管上皮细胞还可表达粘附分子CD44。该分子是一种跨膜蛋白，属粘附分子类，可促进淋巴细胞与胆管上皮细胞之间的相互作用。由此提示，粘附分子在自身免疫性胆管损伤的发生中可能起重要作用。
（2）T淋巴细胞的作用 在病变的活动期，可见肝脏汇管区有大量T淋巴细胞和单个核细胞浸润，以活化的T淋巴细胞为主，包括CD4＋和CD8＋ T细胞，亦有B细胞和NK细胞。在碎屑性坏死处和肝实质内浸润的淋巴细胞则主要为CD8＋ T细胞。在本病的早期，可发现CD8＋ T细胞与胆管上皮细胞紧密接触，提示细胞毒作用可能参与了胆管上皮细胞的损伤机制。
（3）肝内微环境中细胞因子的作用 研究发现，PBC患者的肝内微环境中存在多种细胞因子，包括IL-2、IL-5、IL-6、IFN-γ、TGF-β等，其中以Th1型细胞因子占优势，可能在促进效应细胞的分化、造成胆管上皮细胞的损伤中起作用。嗜酸性粒细胞在IL-5的作用下，也可能参与胆管上皮细胞的损害（在肝汇管区受损胆管周围，发现有嗜酸性粒细胞毒性颗粒蛋白的沉着）。自然杀伤细胞在IL-2、IFN-γ的作用下，可能通过ADCC作用，破坏胆管上皮细胞。TGF-β则主要起免疫调节作用。
由于以上各种可能的机制造成胆管的破坏，其持续发展，可导致胆汁淤积，纤维组织增生，胆盐、胆红素及铜的分泌障碍，肝细胞灶性坏死，纤维间隔形成，最后进展为肝硬化。
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是肝内胆管进行性破坏并以慢性胆汁淤积为主要特征的不明原因的疾病.
发病机制
原发性胆汁性肝硬化经历四个典型的发展阶段,Ⅰ期是正常的胆管发生糜烂伴有片状炎症及间隔和小叶间胆管破坏,也可发现肉芽肿.Ⅱ期接着发生胆管增生,门管区开始被破坏,炎症向肝实质扩散,胆管大量增生,门脉周围纤维化形成.Ⅲ期胆管增生及炎症程度降低,纤维条索与门管区相连,Ⅰ带内出现明显的胆汁淤积和Mallory玻璃样变.Ⅳ期出现坚硬,规则,胆汁染色明显的再生小结,形成肝硬化.如果无肉芽肿及特征性的胆管病变就很难将原发性胆汁性肝硬化与其他类型的肝硬化相区别.与组织学分期有关的问题是,上述各期之间有明显的重叠,尤其是Ⅱ,Ⅲ期,并且分期可能不反映临床状况(如一个Ⅲ期病变的病人可能无临床表现).
症状和体征
尽管原发性胆汁性肝硬化在各年龄组男女人群中都可发生,但90%以上发生在35~70岁的女性病人,而且往往潜隐发病.大约50%的病人在发现时无症状,仅在常规血清生化检查时出现异常.在约50%的病人,皮肤瘙痒和/或原因不明的疲倦是最初的症状,而且可能在几个月甚至几年后才出现其他临床表现.大约50%的病人肝脏肿大,坚硬,但无触痛；25%的病人脾脏肿大；约15%的病人同时出现皮肤黄瘤和黄斑瘤；10%的病人发生色素过度沉着；20%的病人出现黄疸,并随着时间进展,与其他症状合并存在.其他可能出现的临床表现包括杵状指,代谢性骨病(如骨质疏松),外周神经病,肾小管酸中度和脂肪泻(由于胆汁淤积和胰腺分泌功能障碍引起).随着病情的进展,肝硬化的所有特征及并发症都可出现.原发性胆汁性肝硬化常与自身免疫性疾病有关(如类风湿关节炎,硬皮病,干燥综合征和自身免疫性甲状腺炎).
实验室检查
该病的早期实验室检查结果表现为胆汁淤积的特征,而且伴有碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转氨酶与血清胆红素和转氨酶不成比例地升高.事实上,血清胆红素水平在原发性胆汁性肝硬化早期往往正常.血清胆固醇和脂蛋白常常升高,血清白蛋白在疾病早期正常,球蛋白常常升高,尤其是血清IgM呈特征性升高,针对线粒体内膜某一成分的抗线粒体抗体对于诊断非常重要(＞95%的病人可出现),但在自身免疫性慢性活动性肝炎中也可检测到.
诊断和预后
要鉴别诊断的疾病包括：肝外胆道梗阻,慢性活动性肝炎,原发性硬化性胆管炎,药物性胆汁淤积.有可能治愈的肝外胆道梗阻要尽早排除.超声检查及某些情况下ERCP检查也有必要.肝活检可以确诊,但往往是非特异性的.少数情况下需作诊断性剖腹探查术.
原发性胆汁性肝硬化的发展过程各不相同,可数年不影响病人的生活质量,无临床表现的病人在2~7年后可出现症状,病情缓慢进展提示病人可长期存活.有些病人10~15年仅有轻微的症状,其他在3~5年恶化.血清胆红素增高,伴有自身免疫紊乱,组织学变化不断进展提示预后不良.胆红素＞6mg/dl(100μmol/L)生存时间＜2年.当瘙痒消失,黄斑瘤萎缩,血清胆固醇下降,提示预后良好.原发性胆汁性肝硬化的最终表现与其他类型肝硬化相似：门脉高压和食道静脉曲张,腹水,肝,肾功能衰竭等.
治疗
无特异性治疗.皮肤瘙痒可用消胆胺控制,每日6~12g,分次口服.骨质疏松尤其难以治疗,雌激素可能有一些效果.脂肪痢的病人需补充Ca和维生素A,D和K,以防止它们的缺乏.原发性胆汁性肝硬化并发症的治疗与其他类型肝硬化相同.皮质类固醇激素已被应用,但一般认为应忌用,因为皮质类固醇激素可加重骨质疏松.在许多临床实验中,其他免疫抑制剂的应用也未能提高病人的生活质量或延长其寿命.秋水仙素0.6mg,每日2次,可减轻肝纤维化,可能有一定的作用.熊去氧胆酸每日10mg/kg可改善肝功能,提高生存率,延迟肝移植.原发性胆汁性肝硬化是肝移植的最好指征之一,其疗效较好.
